Shkaqet e depresionit mbesin ende të panjohura për shkencën.

Ka të ngjarë që të rezultojë nga një kombinim i faktorëve gjenetik, biokimik, mjedisor dhe psikologjik. Trauma, humbja e një të dashuri, një marrëdhënie e vështirë ose ndonjë situatë stresuese që trullos aftësinë për të përballuar mund të shkaktojë një episod depresiv. Episodet pasuese depresive mund të ndodhin me ose pa një shkas të dukshëm, transmeton kp.

Hulumtimet me teknologjitë e imazhit të trurit, të tilla si imazhet rezonancë magnetike (MRI), tregojnë se truri i njerëzve që kanë depresion duket ndryshe nga ai i atyre pa depresion. Pjesët e trurit përgjegjëse për rregullimin e humorit, mendimit, gjumit, oreksit dhe sjelljes duket se funksionojnë jo normalisht. Nuk është e qartë se cilat ndryshime të dukshme në tru mund të jenë shkaku i depresionit dhe cilat janë efektet.